2018년 4월호

 

 Incidence and risk of hepatic toxicities associated with anaplastic lymphoma kinase inhibitors in the treatment of non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis.

 

BACKGROUND

ALK-양성 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 치료를 위해 anaplastic lymphoma kinase (ALK) -tyrosine kinase inhibitors (TKIs)가 승인되었다. 몇 가지 임상연구에서 심한 간독성이 관찰되었다. 체계적 문헌고찰과 메타분석을 통해 이들 약물의 간독성 발생률과 위험성을 평가하였다.

MATERIALS AND METHODS

종양학회에서 발표된 초록 및 PubMed 데이터베이스에서 2000년 1월부터 2017년 1월까지의 관련 연구를 검색했다. 발생률, 상대위험도(RR) 및 95% 신뢰구간(CI)은 random effects 또는 fixed effect model을 사용하여 계산하였다.

RESULTS

10건의 임상시험에서 총 1,908명의 환자가 포함되었다. 모든 등급의 aspartate aminotransferase (AST) 및 alanine transaminase (ALT) 상승률은 25.2%(95% CI: 17.7-34.7%), 26.0%(95% CI: 17.8-36.3%)였다. 높은 등급(3-4등급)의 AST 및 ALT 상승률은 각각 7.0%(95% CI: 5.4-9.0%), 9.9%(95% CI: 5.6-16.7%)였다. ALK-TKI에 따른 하위그룹 분석 결과, ceritinib과 관련된 간독성 발생률은 crizotinib과 alectinib보다 높았다. ALK-TKI는 화학요법과 비교하여 모든 등급 및 높은 등급의 AST상승 위험(RR 2.30, 95% CI: 1.87-2.83, p<0.001, RR 10.14, 95% CI: 3.9-26.39, p<0.001)과 ALT상승 위험(RR 2.37, 95% CI: 1.97-2.86, p<0.001, RR 7.34, 95% CI: 3.95-13.63, p<0.001)을 유의하게 증가시켰다.

CONCLUSION5

ALK-TKI의 사용은 폐암 환자에서 모든 등급 및 높은 등급의 간독성 위험을 유의하게 증가시킨다.

Oncotarget. 2017 Dec 16;9(10):9480-9488.

 The efficacy and safety of alectinib in the treatment of ALK+ NSCLC: a systematic review and meta-analysis.

 

BACKGROUND

Alectinib은 crizotinib-불응성 비소세포폐암을 치료하기 위해 미국 FDA의 승인을 받은 2세대 anaplastic lymphoma kinase (ALK) 억제제이다. 여러 임상실험의 결과로 부터 alectinib의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 메타분석을 수행하였다.

METHODS

PubMed 및 Cochrane Library를 포함한 3개의 데이터베이스를 시작부터 2017년 9월 5일까지 검색하였다. 전체 반응률(ORR), 질병 조절률, 무진행 생존율 및 뇌전이에 대한 ORR을 측정하여 alectinib의 효능을 평가하였다. 시험 중단율, 부작용으로 인한 용량 감소 비율 또는 약물 중단 및 여러 가지 부작용의 발생률을 집계하여 안전성을 평가하였다.

RESULTS

626명을 대상으로 한 총 8개의 연구가 본 연구에 포함되었다. ORR 70%(95% CI: 57-82%), 질병 조절률 88%(95% CI: 82-94%), 무진행 생존율 9.36개월(95% CI: 7.38-11.34%), 뇌전이에 대한 ORR 52%(95% CI: 45-59%)였다. 이전에 ALK 억제제를 사용하지 않은 환자는 이전에 crizotinib으로 치료받은 적이 있는 환자보다 반응이 더 좋은 경향이 있다. 집계된 시험 중단율은 7%(95% CI: 4-10%)이며, 용량 감소 또는 약물 중단율은 33%(95% CI: 24-42%)이다. 대부분의 부작용 발생률은 상대적으로 낮았으며, 다빈도로 보고된 2개의 부작용, 근육통(18%)과 빈혈(25%)의 발생률은 1세대 ALK 억제제인 crizotinib보다 높았다.

CONCLUSIONS

일반적으로, alectinib은 바람직한 효능 및 내약성을 갖는 약물이며, 뇌전이의 치료에 적합하다.

Onco Targets Ther. 2018 Mar 1;11:1105-1115.

Alecensa cap. 알레센자 캡슐(한국로슈)

1. CODE : ALETINIB

 

2. 성분 및 함량 : alectinib 150mg/cap

 

3. 작용기전 :

1) antineoplastic agent

2) anaplastic lymphoma kinase (ALK) tyrosine kinase inhibitor

3) ALK 인산화 및 ALK 매개 신호전달 억제로 종양세포의 생존력을 감소시킴

 

4. 효능·효과:

이전에 크리조티닙으로 치료 받은 적이 있는 ALK 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료

 

5. 용법·용량:

- 1회 600mg(4캡슐), 1일 2회 음식과 함께 복용

- 질병 진행이 있거나 수용 불가능한 독성이 나타날 때까지 투여

- 1일 2회 300mg에 내약성이 없다면 영구히 투여 중지

 

6. 경고: 간질성폐질환(ILD)/폐렴

 

7. 금기:

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 알려진 과민반응이 있는 환자.
2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성, Lapp 유당분해효소결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

8. 이상반응(Common Adverse Effects):

Anemia, increased ALT/AST, increased alkaline phosphatase, increased CK, fatigue/asthenia, hyperbilirubinemia, hyperglycemia, constipation, hypocalcemia, edema (e.g., peripheral, generalized, eyelid, or periorbital edema), myalgia/musculoskeletal pain, hypokalemia, increased Scr, lymphopenia, hypophosphatemia, hyponatremia, cough, rash, nausea, headache, diarrhea, dyspnea, back pain, vomiting, increased weight, vision disorder (e.g., blurred vision, vitreous floaters, visual impairment, reduced visual acuity, asthenopia, diplopia).

 

9. 임부 및 수유부에 대한 투여:

1) 임부: 임부에게 수행된 이 약의 임상시험은 없었다. 작용기전에 따르면, 이 약은 임부에게 투여하였을 때 태아에게 위해를 가할 수 있다. 동물시험에서, 인체 투여 용량의 약 2.7배 용량 투여 시 이 약은 배태자독성 및 모체 태자 흡수를 유발하였다.  임신할 가능성이 있는 여성 및 남성 환자는 이 약의 마지막 투여 후 적어도 3개월 동안 피임한다.

2) 수유부: 이 약이 사람 모유로 배설되는지 여부는 밝혀지지 않았다. 수유모에 대한 이 약의 필요성을 고려하여 모유 수유 중단 또는 이 약 복용 중단 여부를 결정하여야 한다.

 

9. 소아에 대한 투여:

소아 환자에서 이 약의 안전성· 유효성은 확립되지 않았다.

 

< 원내 ALK 억제제 비교 >

성분 및 함량

Aalectinib

150mg/cap

Ceritinib

150mg/cap

Crizotinib

200mg/tab

250mg/tab

적 응 증

crizotinib으로 치료 받은 적이 있는 ALK 양성 NSCLC

ALK 양성 NSCLC

ALK 양성 NSCLC

ROS-1 양성 NSCLC

용     량

600mg twice daily

750mg once daily

250mg twice daily

부 작 용

Bradycardia

Hepatotoxicity

Myalgia

Photosensitivity

Pulmonary toxicity

Bradycardia

GI toxicity

Hepatotoxicity

Hyperglycemia

Pancreatitis

Pulmonary toxicity

QTc prolongation

Bradycardia

GI toxicity

Hepatotoxicity

Ocular toxicities

Pulmonary toxicity

QTc prolongation

간장애 환자

경증 용량조절 필요없음

경증 용량조절 필요없음

혈장농도증가 주의

신부전 환자

경증-중등도 용량조절 필요 없음

경증-중등도 용량조절 필요 없음

중증 용량조절: 1일 1회 250mg

 신규약품(2017년 12월 약사위원회 결과)

 

코드

성   분  명

규  격

Drug class

7AFL100
7AFL200
aflibercept 100mg/4ml/vial
200mg/8ml/vial
antineoplastic
(VEGF inhibitor, colorectal Ca)
7DEXME8
7DEXME20
7DEXME40
dexmedetomidine
(premix)
80mcg/20ml
200mcg/50ml
400mcg/100ml

sedative(α₂-adrenergic agonist)
7DEXMED 236MCG/2ml 대체

7ECEPEN5 etanercept pen 50mg/1ml/pen TNF inhibitor
7FOIL5 fish oil 10%, 50ml/btl lipid supplement
7IG10-1
7IG10-2
7IG10-10
7IG10-20
human
immunoglobulin G
1g /10ml/vial
2.5g/25ml/vial
10g/100ml/vial
25g/250ml/vial
immunoglobulin
7LEVETIR levetiracetam 500mg/5ml/vial anticonvulsant, 케프라(비급여) 대체
7MEPOMAB mepolizumab 144mg/10ml/vial anti-asthmatic
(monoclonal antibody, IL-5 antagonist)
AMOPINE amoxapine 50mg/tab antidepressant
(과민성대장증후군)
DOXPYRI doxylamine succinate
/pyridoxine HCl
10/10mg/tab antiemetic
(임부의 구역 및 구토)
LEVEXR50
LEVEXR75
levetiracetam 서방정 500mg/tab
750mg/tab
anticonvulsant
LEVNIB4
LEVNIB10
lenvatinib 4mg/cap
10mg/cap
antineoplastic
(multikinase inhibitor, 갑상선암)
RAMO2 ramosetron 2.5mcg/tab 5-HT3 receptor antagonist
(과민성대장증후군)
TAF25 tenofovir alafenamide 25mg/tab antiviral(HBV)
급여조건부 levetiracetam(premix) 500mg/105ml/bag
1000mg/110ml/bag
anticonvulsant

원외전용약품

5CHALTAB choline alfoscerate 400mg/tab 뇌기능개선제
5FBNEX-I beclomethasone
/formoterol
100/6mcgx120dose dry powdered inhaler
(asthma, COPD)
5H18-EA3 sodium hyaluronate
0.18%, 0.35ml
X 60A
안과용윤활제
5OME2NB
5OME4NB
omeprazole
/sodium bicarbonate
20/1100mg/tab
40/1100mg/tab
antiulcer
5T4-25 
5T4-75 
5T4-88
5T4-125
5T4-150
levothyroxine sodium 

25mcg/tab
75mcg/tab
88mcg/tab
125mcg/tab
150mcg/tab

thyroid hormone

 약품변경

 

코드

성분

약품명

알림

7ADAMAB4 Adalimumab 휴미라주 40MG/0.8ML/PFS(한국애브비) 구연산 제거로 통증감소시킨 0.4ML/PFS로 제형변경
7ADAPEN4 Adalimumab pen 휴미라주(펜) 40MG/0.8ML/PEN(한국애브비) 구연산 제거로 통증감소시킨 0.4ML/PEN으로 제형변경
7D5W10 Dextrose 5% 대한포도당주사액 100ML/BTL (대한) 헹거라벨 떼는 곳 위치 변경
7NS5 Sodium Chloride 0.9% 대한멸균생리식염수 50ML/BTL(대한) 헹거라벨 떼는 곳 위치 변경
BISA-SP Bisacodyl   둘코락스좌약 10MG/SUP (베링거인겔하임) 사노피아벤티스로 회사변경
PD Prednisolone 소론도정 5MG/TAB(유한메디카) 유한양행으로 회사변경
PELAGOP Pelagonium sidoides ext 펠라카민시럽 9ML/ PKG(제일약품) 생산중단, 아이펙트-에스시럽 9ML/PKG(삼진)으로 변경
TROP-ED Tropicamide
/Phenylephrine
미드린피점안액  10ML/BTL(태준) 한국산텐으로 회사변경
5METFOR8 Metformin HCl 글루파정 850MG/TAB (다림바이오텍) 18.2월DC, METFOR8로 원내전환, 코드변경

 코드삭제

 

코드

성분

약품명

알림

7COAL Charcoal(activated) *차코트레이스주 120MG//3ML/VIAL 생산중단, 코드삭제
7PERA2 Piperacillin  Sodium 아코펙스주2G/VIAL(유한양행) 생산중단, 코드삭제
7V-HAV2 Hepatitis A Virus  Vaccine Inactivated *이팍살베르나소아용 0.25ML/PFS (보령바이오파마) 생산중단, 코드삭제
DIVALP5 Divalproex Sodium 데파코트정 500MG/TAB (애보트) 생산중단, 코드삭제
HYDXZ25 Hydroxyzine HCl 유시락스정 25MG/TAB (한국유씨비) 생산중단, 코드삭제
LIDO-P Lidocaine powder *염산리도카인 1G (국전) 생산중단, 코드삭제
MUCIL Psyllium Husk
(차전자피)
무타실산 4G/PACK (일양약품) 생산중단, 코드삭제
PROPYL-L Propylene Glycol *프로필렌글리콜(PG) 1ML (국전) 생산중단, 코드삭제
SALI-P Salicylic Acid pow *살리실산 1G (국전) 생산중단, 코드삭제
5CLEV10  Clevudine 레보비르캡슐 30MG/CAP (부광약품) 생산중단, 코드삭제
5LIND3-C Lindane 감마린 30G/TUBE (태극제약) 생산중단, 코드삭제

 안전성 정보 (이니시아정(ulipristal)

 

병원코드

5ULIPRI

정보원

유럽 집행위원회(EC)

주요내용

이니시아정 복용 후 간이식이 필요한 심각한 간손상 사례 보고되어 PRAC(약물감시 위해평가 위원회)에서 위험성 및 유익성 평가 중

EC
임시조치

- 복용하는 동안 적어도 월 1회 간기능 검사 실시
- 간효소 수치가 정상 상한치의 2배를 초과할 경우 치료중단, 면밀한 모니터링 실시
- 치료 중단 이후에도 2주에서 4주간 간기능 검사 추천
- 간 손상 관련 징후(구역, 구토, 황달 등)가 나타날 경우 간기능 검사 실시 등 면밀히 조사
- PRAC의 검토가 진행되는 동안 신규 환자에게 이니시아정을 투여하지 말 것
- 한 주기의 투여를 완료한 환자는 다음 주기의 투여를 개시하지 말 것

 안전성 정보 (acetaminophen 함유 서방형 제제)

 

병원코드

AAP325: Acetaminophen, 타이레놀이알서방정 325MG/TAB(얀센)
AAP650: Acetaminophen, 타세놀이알서방정 650MG/TAB(부광)
ULTRAER: Acetaminophen/Tramadol, 울트라셋이알서방정 650MG/75MG/TAB(얀센)
ULTRAERH: Acetaminophen/Tramadol, 울트라셋이알세미서방정 325/37.5MG/TAB(얀센)

정보원

유럽 집행위원회(EC)

주요내용

acetaminophen 함유 서방형 제제의 유익성-위해성 검토 결과, 서방형 제제의 약물 방출 방식이 일반 제제와 상이하여 과다 투여 시 관리방법이 확립되지 않아 위험성이 유익성을 상회한다고 판단, 판매 중지 결정

식약처
권고사항

서방형 제제의 혈중 약물 농도 및 유지 시간을 고려하여 정해진 용법, 용량에 따라 처방, 투약 및 복약 지도할 것을 당부

* 단일제(650mg) 용법, 용량

- 12세 이상의 소아 및 성인 : 매 8시간마다 2정씩(325mg은 4정씩) 복용
- 24시간 동안 6정(325mg은12정)을 초과하지 말 것

* 복합제 용법, 용량

- 성인: 초회용량으로 1정(세미서방정은 2정) 투여를 권장하며, 그 이후 투여 간격은 최소 12시간 이상으로 하되, 1일 4정(세미서방정은 8정)을 초과하지 않도록 한다.

* 주의사항
- 다른 acetaminophe 제품과 함께 복용하여 일일 최대용량(4,000mg)을 초과할 경우 간손상을 일으킬 수 있으므로 acetaminophe을 포함하는 다른 제품과 함께 복용해서는 안 된다.

 안전성 정보 (가돌리늄 조영제)

 

원내약품

프리모비스트(Gadoxetate)

가도비스트(Gadobutrol)

정보원

유럽 집행위원회(EC)

주요내용

가돌리늄 조영제 주입 이후 가돌리늄의 뇌 축적에 대한 유익성-위해성 검토 결과, 정맥 주입용 'gadodiamide', 'gadopentetic acid', 'gadoversetamide' 성분 의약품에 대하여 시판허가 중지를 결정

식약처
조치사항

가돌리늄 조영제의 허가사항 변경지시(경고항 신설)

- 가돌리늄 조영제를 여러 번 투여한 환자의 비조영 T1 강조 MR(T1-weighted MR) 영상에서 소뇌 치아핵(cerebellar dentate nucleus)과 창백핵(globus pallidus)에 고신호(high intensity signal)가 관찰되었다는 보고와 환자의 뇌 부검 조직에서 가돌리늄이 검출되었다고 보고가 있다. 임상적인 결과는 알려져 있지 않다. 가돌리늄 조영제를 사용한 검사의 필요성을 신중히 판단해야 한다.

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충북대학교병원 약제부 의약정보실 Tel: 043-269-6531 E-mail: pham88@cbnuh.or.kr