현재로는 췌장암의 발생기전을 정확히 알지는 못합니다. 환경적 요인과 유전적 요인이 복합적으로 암 발생에 관여하리라고 생각됩니다. K-ras 라는 유전자이상은 췌장암의 90% 이상에서 발견되어 암종에서 나타나는 유전자 이상 중 가장 빈도가 높습니다.
최근에는 췌장암에서도 전암성 병변이 암 발생에 관여한다고 보고 있습니다.
위암이나 대장암에 비해서 췌장암은 몇 가지 환경적인 요인이 관여할 것으로 생각되고 있습니다. 이중 특히 육류 소비와 음식물의 지방 함량이 췌장암 발생과 상관관계가 있다는 보고가 있으나 확실치 않습니다. 한편 과일, 채소, 식이 섬유소, 비타민C 등은 췌장암 발생에 대한 예방적 효과가 있다고 보고되나 이것 역시 확실치는 않습니다.
췌장암의 발생과 깊은 관련을 가진 발암 물질은 담배입니다. 즉, 흡연을 할 경우에 췌장암의 상대 위험도는 2~5배로서 이는 현재까지 알려진 가장 중요한 위험인자입니다. 또한 흡연과 관련하여 다른 장기에 악성종양(두경부암, 폐암, 방광암 등)이 생긴 경우에 췌장암의 발생이 증가한다는 보고도 있습니다.
이전의 보고들은 과음자들에게 췌장암의 발생위험이 크다고 주장하였으나 대부분의 음주자는 흡연을 즐기기 때문에 오히려 흡연에 의한 영향일 가능성이 있습니다. 최근에는 음주와 췌장암 발생 사이에는 유의한 관계가 없다는 보고가 많습니다.
유전적소인 및 유전자 이상도 췌장암 발생에 관여하고 있음이 알려져 있는데 다른 악성종양이 생기지 않고 한 가계에서 3대에 걸쳐 췌장암이 발생된 보고가 있지만 이러한 가족성 췌장암의 경우 아직 특별한 유전적 이상이 확인되지는 않았습니다.
이외에 도용매제, 휘발유 및 관련물질, 살충제(DDT)와 β-naphthylamine 및 benzidine 등의 화학물질과 방사선에의 노출이 위험인자로 알려져 있으나 역시 확실치 않습니다.
당뇨병은 췌장암의 원인일 수도 있지만 췌장암에 의한 이차적인 내분비기능 장애로 발생된 것으로 생각되고 있으며, 만성 췌장염은 췌장암의 원인질환으로 생각됩니다.